Botulinum Toksin

Botulinum toksin nedir?

Botulinum toksin, Clostridium botulinum bakterisinin ürettiği bir sinir toksinidir. Tıpta ve estetikte bu toksinin saflaştırılmış tip A formu kullanılır ve hedef kasa, zehirlenmeye yol açmayacak kadar düşük miktarlarda enjekte edilir. Günlük dilde bu uygulamaya "botoks" denir. Bu sözcük bir ürün adından yerleşmiştir; oysa aynı etken maddeyi içeren, formülasyonları birbirinden farklı birçok ticari ürün vardır. Bu yüzden burada ürün adı yerine madde adı kullanılır.

Toksinin nasıl etki ettiği molekül düzeyinde bilinmektedir. Toksinin ağır zinciri sinir ucuna güçlü biçimde bağlanır ve hücrenin içine alınmasını sağlar. Hafif zinciri ise hücre içinde, sinir ucundaki keseciklerin zarla birleşmesi için gereken SNARE proteinlerini keser. Böylece sinirin kasa kasılma emrini ileten kimyasal ileti, yani asetilkolin, salınamaz ve kas gevşek kalır. Bu etki geçicidir: araştırmalara göre tip A toksinin oluşturduğu güçsüzlük genellikle yaklaşık üç ay sürer.

Botulinum toksin yalnızca estetikte kullanılmaz. Şaşılık, odaklı distoniler (belirli bir kas grubundaki istemsiz kasılmalar), yüz yarımı kasılması, spastisite (kaslardaki aşırı gerginlik), bazı baş ağrıları, aşırı tükürük salgısı ve aşırı terleme gibi tıbbi durumlarda da yer alır. Estetikte en çok araştırılan kullanımı yüz kırışıklıklarıdır: bu konudaki kapsamlı Cochrane derlemesi, 65 randomize kontrollü çalışmayı (katılımcıların gruplara rastgele ayrıldığı karşılaştırmalı çalışmalar) ve 14.919 katılımcıyı bir araya getirmiştir.

Doz, seyreltme oranı ve enjeksiyon noktaları herkes için aynı değildir; bunlara uygulamayı yapan hekim, kişiye özel olarak karar verir.

KAYNAKPMID 40762356PMID 20418969PMID 34224576

Alın çizgileri

Alındaki yatay çizgiler, kaşları yukarı kaldıran alın kasının (frontalis) kasılmasıyla belirginleşir. Botulinum toksin bu kasın hareketini azaltarak çizgileri yumuşatabilir. Ancak alın kası kaşı yukarı kaldıran kas olduğu için bu bölgede yalnızca çizgileri değil, kaşın konumunu da düşünmek gerekir.

Alın, kaş arasına göre daha az araştırılmış bir bölgedir: yüz kırışıklıklarına ilişkin Cochrane derlemesinde alına yönelik yalnızca iki çalışma bulunur. Daha yakın tarihli, 362 ve 368 katılımcıyla yapılan iki büyük, plasebo kontrollü çalışmada alın, kaş arası ve göz kenarı çizgileri incelenmiştir. Alın çizgilerini de kapsayan ana sonuçlarda tedavi, plaseboya (etkisiz madde) göre anlamlı ölçüde daha etkili bulunmuştur.

Alın kasındaki sinir-kas bağlantı noktalarını inceleyen bir anatomi çalışmasına göre bu noktalar kasın orta ve üst gövdesinde, derin yüzeyi boyunca yoğunlaşır; ancak bu haritalar kesin sınırlar değil, olasılık alanları olarak okunmalıdır. Alın kasının biçimi ve kalınlığı da kişiden kişiye değişir. Araştırmalar, bu anatomik farkların göz ardı edilmesini göz kapağı düşüklüğü ve kaşın dış ucunun yukarı kalkması ("samuray kaşı") gibi istenmeyen sonuçlarla ilişkilendiriyor.

Bu nedenle alında herkese uyan standart bir uygulama şeması yoktur. Alın çizgilerinin yanında kaş düşüklüğü ya da üst göz kapağında deri fazlalığı varsa bu durum muayenede ayrıca değerlendirilir; çünkü alın kası gevşediğinde kaşı yukarıda tutan kuvvet de azalır.

KAYNAKPMID 42130073PMID 36988646PMID 39475143PMID 34224576

Kaş arasındaki çizgiler

Kaş arasındaki dikey çizgiler (glabellar çizgiler), kaşları çatan ve birbirine yaklaştıran kasların kasılmasıyla oluşur. Botulinum toksinin estetikte en çok araştırıldığı bölge burasıdır: yüz kırışıklıklarına ilişkin Cochrane derlemesindeki 65 randomize çalışmanın 43'ü kaş arasıyla ilgilidir.

Bu derlemede tek uygulamanın sonuçlarına bakıldığında, botulinum toksin tip A'nın kaş arasındaki kırışıklıkları dört hafta içinde azalttığı görülüyor. Bu sonuçların kanıt gücü, hangi karşılaştırmaya bakıldığına göre yüksek, orta ya da düşük olarak derecelendirilmiştir. Derlemeye göre tedavi, göz kapağı düşüklüğü riskini de muhtemelen artırır; bu konu Bilinen riskler bölümünde ele alınır.

Daha eski bir meta-analizde (birden çok çalışmanın sonuçlarını birleştiren analiz), kaş arasına yönelik yedi plasebo kontrollü çalışma ve 1.474 katılımcı birlikte değerlendirilmiştir. Tedavi gruplarında iyi sonuç alınma oranı plasebodan anlamlı ölçüde yüksek bulunmuş; alt grup analizinde kaş arası çizgilerin yalnızca kaş çatarken değil, yüz dinlenirken de daha iyi göründüğü bildirilmiştir. Bu analizde yan etki sıklığı bakımından tedavi ve plasebo grupları arasında anlamlı fark çıkmamıştır; ancak bu bulgu, daha kapsamlı Cochrane derlemesinin göz kapağı düşüklüğüne ilişkin sonucuyla birlikte değerlendirilmelidir.

Anatomi tarafında, kaş çatan kasta sinir-kas bağlantı noktalarının ağırlıklı olarak kasın iç kesiminde ve daha derinde yoğunlaştığı bildirilmiştir. Ancak bu noktaların yeri, derinliği ve birbiriyle örtüşmesi kastan kasa farklılık gösterir. Bu nedenle haritalar kesin sınırlar değil, olasılık alanları olarak okunmalı; yüzün hareket hâlindeki değerlendirmesi ve hekimin klinik yargısıyla birlikte kullanılmalıdır.

KAYNAKPMID 34224576PMID 26313835PMID 42130073

Göz kenarındaki çizgiler

Göz kenarındaki çizgiler (lateral kantal çizgiler, halk arasında kaz ayağı), gözü çepeçevre saran halka biçimli kasın (orbikülaris okuli) dış bölümünün kasılmasıyla, özellikle gülümserken belirginleşir. Botulinum toksin bu kasın dış kesiminin hareketini azaltarak çizgileri yumuşatabilir.

Kanıt bakımından bu bölge, kaş arası ile alın arasında yer alır: yüz kırışıklıklarına ilişkin Cochrane derlemesinde göz kenarına yönelik yedi çalışma bulunur. Üst yüz çizgilerini inceleyen iki büyük çalışmadan birinde göz kenarı çizgileri ayrı bir grupta değerlendirilmiş ve tedavi, ana sonuçlarda plasebodan anlamlı ölçüde daha etkili bulunmuştur.

Göz çevresindeki bu kasta sinir-kas bağlantı noktaları, alın ve kaş arasındaki kümelenmenin aksine kas boyunca yaygın biçimde dağılır. Bu bölgeyle ilgili bir anatomi derlemesine göre göz kenarı çizgileri yalnızca bu kasla değil, çevresindeki anatomik yapılarla da ilişkilidir ve enjeksiyon noktaları kasın yüzey anatomisine göre daha kesin belirlenebilir.

Göze yakınlık ayrı bir soruyu gündeme getirir. 30 hastanın üç ay izlendiği küçük bir çalışmada, göz kenarı uygulamasından sonra gözü kaplayan gözyaşı tabakasının kararlılığının azaldığı, göz kapağındaki yağ bezlerinin işlevinin bozulduğu ve kornea (gözün saydam ön tabakası) yüzeyinde değişiklikler olduğu görülmüştür. Araştırmacılar, uygulamanın göz yüzeyinin dengesini geçici olarak bozabileceği sonucuna varmıştır. Küçük bir çalışma olsa da bu bulgu, kuru göz yakınmanız varsa bunu muayenede söylemeniz için bir nedendir.

KAYNAKPMID 35878200PMID 42130073PMID 34224576PMID 39475143PMID 40038036

Araştırmalarda tanımlanan diğer kullanımlar

Botulinum toksinin yüz çizgileri dışında da estetik ve tıbbi kullanımları araştırılmıştır; bu kullanımların kanıt düzeyleri birbirinden farklıdır. Bu başlıklar, klinikte sunulan hizmetlerin listesi değil, araştırmaların bugüne kadar gösterdiklerinin özetidir. Hangilerinin uygulanacağını hekim belirler ve bu konu muayenede konuşulur.

Çiğneme kası (masseter) belirginliği: Alt yüzü geniş gösteren çiğneme kası büyümesinde, beş randomize plasebo kontrollü çalışmayı ve 536 katılımcıyı birleştiren bir meta-analizde kısa dönemde kas kalınlığında azalma ve görünümde iyileşme bildirilmiştir. Ancak çalışmalar arasındaki farklılık büyüktür; en uygun uygulama biçimini belirlemek için kanıt yetersizdir ve daha uzun süre izlenen çalışmalara ihtiyaç vardır.

Boyundaki platisma bantları: Boynun ön yüzündeki ince kasın (platisma) oluşturduğu dikey bantlara yönelik üç randomize çalışmayı (912 katılımcı) birleştiren bir meta-analizde, tedavinin plaseboya göre en az bir derecelik iyileşme oranını anlamlı ölçüde artırdığı, istenmeyen etki sıklığının ise plaseboyla benzer olduğu bildirilmiştir. Bu bölge, boyun gençleştirme yazısında ayrıca ele alınır.

Gülerken dişetinin fazla görünmesi: 17 çalışmayı birleştiren bir meta-analizde, dişeti görünürlüğünün ikinci haftada belirgin biçimde azaldığı, ardından etkinin kademeli olarak düştüğü ve 24. hafta civarında başlangıç düzeyine yakın değerlere dönüldüğü görülmüştür. Araştırmacılara göre etki en az 12 hafta sürer; ancak çalışmalar arasındaki farklılık yüksektir.

Koltuk altı terlemesi: Başka bir hastalığa bağlı olmayan (birincil) koltuk altı aşırı terlemesinde, 12 randomize çalışmayı (904 katılımcı) birleştiren bir meta-analizde botulinum toksinin terlemeyi plaseboya göre anlamlı ölçüde azalttığı, diğer tedavilerle karşılaştırıldığında ise istatistiksel fark olmadığı bildirilmiştir. Aşırı terleme estetikten çok tıbbi bir konudur ve ayrıca değerlendirilir.

İLGİLİBoyun gençleştirme: boyunda ne değişir?

KAYNAKPMID 42379083PMID 41612547PMID 34652491PMID 40500510

Dinamik çizgi ile statik çizgi

Botulinum toksin en belirgin sonucu, kas hareketiyle ortaya çıkan dinamik çizgilerde verir. Yüz dinlenirken de yerinde duran statik çizgilerde etkisi daha sınırlıdır. Uygulamadan ne bekleyebileceğinizi belirleyen ilk soru bu ayrımdır; bunun için yüzünüzün hem hareket hâlinde hem de dinlenirken değerlendirilmesi gerekir.

Kozmetik botulinum toksin uygulamalarına ilişkin bir derlemeye göre yüz kırışıklıkları, derideki incelme ile alttaki kasın tekrar tekrar kasılmasının birlikte sonucudur ve dinamik çizgilerde alınan sonuç, statik çizgilere göre daha belirgindir. Yani kas gevşediğinde kasılmanın oluşturduğu çizgi ortaya çıkmaz; ama deride yerleşmiş bir iz, kas gevşedi diye kendiliğinden silinmez.

Yine de bu ayrım kesin değildir. Kaş arasına yönelik yedi randomize çalışmayı birleştiren meta-analizde, alt grup analizinde kaş arası çizgilerin yüz dinlenirken görünen kısmında da iyileşme bildirilmiştir. Bu, dinlenme hâlindeki görünümün de kısmen etkilenebildiğini gösterir; ancak derin ve yerleşmiş bir çizginin tamamen kaybolacağı anlamına gelmez.

Hareket sorunu ile hacim sorunu farklıdır ve farklı uygulamalara karşılık gelir. Bu iki sorunun nasıl ayırt edildiği, aynı yüzde birlikte bulunabileceği ve sıralamanın neden önemli olduğu Botoks mu, dolgu mu? yazısında ayrıntılı olarak anlatılır.

İLGİLİBotoks mu, dolgu mu?

KAYNAKPMID 42202343PMID 26313835

Etki ne zaman başlar, ne kadar sürer?

Etki enjeksiyondan hemen sonra görünmez. Kozmetik uygulamalara ilişkin bir derlemeye göre etkinin tam olarak ortaya çıkması genellikle iki hafta sürer ve etki yaklaşık üç ila dört ay devam eder. Yüz kırışıklıklarına ilişkin Cochrane derlemesinde de tedavinin kırışıklıkları dört hafta içinde azalttığı görülmüştür.

Etki süresine odaklanan bir başka derlemeye göre bu süre iki ila altı ay arasında değişir: çoğu kişide en güçlü kasılma üç ila dört ay boyunca azalır, etki zaman zaman altı aya kadar uzayabilir. Ancak çalışmalarda etki ortak bir tanımla ölçülmemiştir; yani "etki ne kadar sürer?" sorusunun cevabı, neyin etki sayıldığına göre değişir.

Alın, kaş arası ve göz kenarının birlikte tedavi edildiği randomize çalışmaları birleştiren bir meta-analizde, katılımcıların tedaviye yanıtının kaybolmasına kadar geçen süre 182 gün olarak hesaplanmıştır. Bu değer belirli bir ürün ve doz düzeniyle yapılan çalışmalara aittir; sizin kişisel beklentiniz için ölçü olarak kullanılamaz.

Kanıtın bir sınırı da vardır: Cochrane derlemesi, etkinin süresi ve tekrarlanan uygulamaların sonuçları konusunda kanıt eksikliği bulunduğunu belirtir. Bu nedenle size özgü bir süre ancak muayenede konuşulabilir; sizin için geçerli olabilecek süre, kullanılan ürüne, bölgeye ve kişisel özelliklerinize göre değişir.

KAYNAKPMID 42202343PMID 29472686PMID 36099476PMID 34224576

Tekrarlanan uygulamalar ve antikor gelişimi

Etki geçtiğinde uygulama tekrarlanabilir. Tekrarlanan uygulamalarda ayrıca araştırılan bir konu vardır: vücudun toksine karşı onu etkisiz hâle getiren antikorlar (nötralizan antikor) geliştirmesi ve daha önce işe yarayan uygulamanın bu yüzden etkisini yitirmesi. Bu duruma ikincil yanıtsızlık denir.

Beş sistematik derlemeyi (203 çalışma, 17.815 hasta) bir araya getiren geniş bir incelemede nötralizan antikor sıklığı; distoni, spastisite ve üroloji alanındaki tedavi amaçlı kullanımlarda belirgin olarak yüksek, aşırı terleme ve estetik kullanımlarda ise yok denecek kadar düşük bulunmuştur. Üç yaygın ürün (formülasyon) için genel oran yüzde 1 ile 2,1 arasındadır. Tedavi amaçlı kullanımları kapsayan 43 çalışmalık bir meta-analizde genel sıklık yüzde 1,8 bulunmuş; daha uzun tedavi süresi daha yüksek sıklıkla ilişkili çıkmıştır.

Estetik tarafta tablo henüz net değildir. Uluslararası bir uzman panelinin ortak görüşüne göre, yayımlanmış verilerin sınırlılıkları nedeniyle estetikteki gerçek antikor sıklığı muhtemelen olduğundan düşük tahmin ediliyor; estetikte kullanılan dozlar tedavi amaçlı dozlara yaklaştıkça bu sıklık artabilir. Panel, hastaların bu risk hakkında bilgilendirilmesini öneriyor.

Estetik uygulamalarda yanıtsızlığı inceleyen bir derleme, bunu tetikleyebilecek etkenler arasında uygulamaların üç aydan kısa aralıklarla yapılmasını, yüksek toplam dozları ve ilk uygulamadan sonraki üç hafta içinde yapılan ek enjeksiyonları sayar. Estetik uygulamalardaki yanıtsızlık sıklığına dair veri ise tedavi amaçlı kullanımlara göre daha sınırlıdır. Bu yüzden muayenede önceki uygulamalarınızın ne zaman ve ne sıklıkla yapıldığı sorulur.

KAYNAKPMID 35139064PMID 33528495PMID 35747253PMID 40273416

Bu uygulamanın sınırı

Botulinum toksin kas hareketine yönelik bir uygulamadır: hacim eklemez, sarkmayı toparlamaz ve kalıcı değildir. Bir yüz çizgisinin arkasında hareketten başka bir neden varsa, o nedeni ortadan kaldırmaz ve beklentinizi karşılamaz.

Bu sınırın somut karşılıkları şunlardır:

• Yaşla birlikte azalan hacim (şakakta, yanakta, göz altında) botulinum toksinle yerine konmaz; bu bir hacim sorunudur.

• Deri gevşekliği ve sarkma, kaslar gevşetilerek toparlanmaz.

• Yüz dinlenirken de görünen derin, statik çizgilerde sonuç, hareketle beliren dinamik çizgilere göre daha sınırlıdır.

• Etki kendiliğinden geçer; sürmesi için uygulamanın tekrarlanması gerekir.

Üst yüz uygulamalarını birleştiren bir meta-analizde kırışıklıkların şiddetinde belirgin azalma görülmüş, ancak çalışmalar arasında yüksek düzeyde değişkenlik bulunmuştur; yani herkes için geçerli tek bir sonuç yoktur.

Cochrane derlemesi, tekrarlanan uygulamaların etkileri ve uzun dönem sonuçları konusunda kanıt eksikliği bulunduğunu belirtir.

Hacim kaybı ve sarkma için başka yöntemler de araştırılmıştır; kolajen üretimini uyaran maddelerle yapılan uygulamalar sıvı yüz germe sayfasında anlatılır. Sizin için hangi yolun anlamlı olduğu (botulinum toksin, başka bir yöntem ya da hiçbiri) muayenedeki değerlendirmeyle ve sizin kararınızla belirlenir.

İLGİLİSıvı Yüz Germe

KAYNAKPMID 42202343PMID 41508559PMID 34224576

Bilinen riskler

Botulinum toksin enjeksiyonu, reçeteli bir ilaçla yapılan tıbbi bir işlemdir ve istenmeyen etkileri vardır. Bildirilen etkilerin çoğu hafif ve geçicidir; ancak ciddi olabilen istenmeyen etkileri de bilmeniz gerekir. Burada verilen oranlar başka çalışmalara aittir ve kişisel riskinizi hesaplamak için kullanılamaz.

Sık görülenler: Enjeksiyon yerinde hafif morarma ve şişlik görülebilir. Cerrahi olmayan yüz uygulamalarını birleştiren bir meta-analizde, üst yüze yapılan botulinum toksin uygulamalarında tedaviye bağlı istenmeyen etki oranı yüzde 18 olarak hesaplanmış; en sık bildirilen etki baş ağrısı olmuştur. 102 hastanın izlendiği bir çalışmada uygulama sonrası baş ağrısı yüzde 12,7 oranında görülmüş; genellikle hafif ya da orta şiddette, kısa süreli ve kendiliğinden geçen bir baş ağrısı olarak tanımlanmıştır.

Göz kapağı ve kaş düşüklüğü, asimetri: Cochrane derlemesine göre tedavi, göz kapağı düşüklüğü (pitoz) riskini muhtemelen artırır; şaşılık ve göz kapağında duyu bozukluğu da bilinen riskler arasındadır. 8.787 kişiyi kapsayan bir sistematik derlemede üst yüzde göz kapağı düşüklüğü yüzde 2,5, kaş düşüklüğü yüzde 3,1, gözle ilgili duyu bozuklukları yüzde 3; alt yüzde ise dudakta asimetri ve dengesizlik yüzde 6,9 oranında bildirilmiş ve bunların tümünün kendiliğinden düzeldiği aktarılmıştır. Bir derlemede geçici göz kapağı ve kaş düşüklüğü, uygulama tekniğine bağlı komplikasyonlar olarak tanımlanmıştır.

Toksin etkisinin yayılması: Botulinum toksinin enjeksiyon bölgesinde ve uzak bölgelerde yol açtığı komplikasyonların çoğunun, biyolojik etkinin komşu ya da uzak kaslara istenmeden yayılmasından kaynaklandığı düşünülmektedir; enjekte edilen hacim ve seyreltme oranı bu yayılımı etkileyebilir. Ciddi ve uzun dönemli yan etkileri tarayan bir derlemede yutma güçlüğü, solunum sıkıntısı ve yaygın kas güçsüzlüğü gibi tablolar bildirilmiştir; bunlar tedavi amaçlı kullanımda daha sık olsa da kozmetik kullanımdan sonra da görülebilir.

Uygulamadan sonra hangi belirtilerde kliniğe ulaşmanız gerektiğini hekiminiz, kendi uygulama protokolüne göre muayenede size anlatır.

KAYNAKPMID 34224576PMID 24575858PMID 41047572PMID 41709680PMID 42202343PMID 25613637PMID 23868503

Özel dikkat gerektiren durumlar

Araştırmalar, bazı durumlarda botulinum toksin uygulamasının ayrıca dikkat gerektirdiğini gösteriyor. Bu durumlar bilimsel yayınlarda öne çıkan başlıklardır; klinikte uygulama yapılmayan durumların listesi değildir. O değerlendirme hekime aittir ve muayenede konuşulur.

Sinir-kas hastalıkları: Kozmetik botulinum toksin uygulamalarına ilişkin bir derleme, uygulamanın yapılmaması gereken durumlar (kontrendikasyon) arasında şunları sayar: miyastenia gravis (kaslarda güçsüzlük ve çabuk yorulmayla seyreden bir hastalık) gibi sinir-kas hastalıkları, keloid (kabarık ve aşırı yara izi) eğilimi ve ürün bileşenlerine alerji. Miyastenia gravis ile botulinum toksin ilişkisini inceleyen bir sistematik derlemede, henüz tanı almamış miyastenisi olan ve kozmetik ya da tedavi amaçlı uygulama yapılan sekiz kişinin sekizinde de belirgin kas güçsüzlüğü geliştiği bildirilmiştir. Miyastenisi bilinen ve tedavi amaçlı uygulama yapılan on kişinin sekizinde ise doz ayarlaması ve miyasteninin uygun tedavisiyle belirtilerin düzeldiği aktarılmıştır. Yani tablo tek yönlü değildir; yine de bilinen bir sinir-kas hastalığınız ya da açıklanamayan kas güçsüzlüğü yakınmanız varsa, bunu muayenede söylemeniz önemlidir.

Gebelik ve emzirme: Bu dönemlerde kozmetik uygulamaların güvenliğini inceleyen bir derlemeye göre botulinum toksinle ilgili güvenlik verisi yetersizdir. Toksinin kana geçmesinin ve plasentadan bebeğe ulaşmasının önemsiz düzeyde olduğu düşünülse de somut bir öneri için daha güçlü kanıta ihtiyaç vardır. Daha yeni bir derlemeye göre gebelikte isteğe bağlı (elektif) kozmetik işlemler ertelenmekte, emzirme döneminde ise kişiye özel risk değerlendirmesi yapılmaktadır; bu iki dönem aynı şekilde ele alınmamalıdır.

Nörolojik hastalıklarda gebelik ve emzirme dönemindeki kullanımı inceleyen bir derleme de mevcut kanıtın sınırlı ve büyük ölçüde gözleme dayalı olduğunu, emzirme dönemine ilişkin verinin ise daha da kısıtlı kaldığını bildirir. Kısacası bu dönemlerde güvenlik kanıtlanmış bir bilgi değil, açık bir veri boşluğudur. Gebelik olasılığınızı ve emzirip emzirmediğinizi muayenede söylemeniz gerekir.

KAYNAKPMID 42202343PMID 34929650PMID 28492048PMID 42634996PMID 40840655