Eksozom Uygulamaları

Eksozom uygulamaları nedir?

Eksozom uygulamaları, hücrelerin salgıladığı hücre dışı veziküllerden elde edilen ürünlerin cilde ya da saçlı deriye verilmesidir. Bu veziküller, çift katlı bir lipit (yağ) zarla çevrili çok küçük parçacıklardır. İçlerinde proteinler, lipitler ve nükleik asitler taşırlar ve hücreler arasındaki iletişime aracılık ederler. Estetik tıpta cilt yenileme, saç, iz ve pigmentasyon (cilt rengi) konularında araştırılmaktadırlar.

Araştırmalarda bu parçacıkların deride iltihabı, damar oluşumunu, hücre dışı matriksin (hücreleri saran destek yapısı) yeniden düzenlenmesini, pigmentasyonu ve saç döngüsünü etkileyebildiği bildirilmektedir. Ancak bu bilgilerin önemli bir kısmı laboratuvar ve hayvan çalışmalarından gelir. Yüz yenilemesine yönelik çalışmaları belirli kurallarla toplayıp birlikte değerlendiren bir sistematik derlemede de kolajen yapımını uyarmak ve iltihabı düzenlemek gibi etkiler henüz öne sürülen etkiler olarak ele alınır. Yani eksozomların insanda nasıl ve ne ölçüde etki ettiği henüz netleşmiş değildir.

Eksozomlar canlı hücre değildir. Bu nedenle hücresiz bir yaklaşım olarak kabul edilir ve kök hücre uygulamalarından ayrı tutulur. Kaynağı bir hücre kültürü olsa da size uygulanan şey hücrenin kendisi değil, hücrenin salgıladığı parçacıkları içeren bir üründür. Ürünün içeriği ise kaynağına ve üretim biçimine göre değişir.

İLGİLİCilt Gençleştirme

KAYNAKPMID 42353255PMID 41751237PMID 42487416

Eksozom ne demek?

Eksozom, hücre dışı veziküllerin bir alt türünün adıdır. Sözcük asıl anlamıyla, hücrenin içindeki belirli bir taşıma yolundan (endozomal yol) köken alan küçük vezikülleri anlatır. Estetik alandaki yayınlarda ve ürün tanıtımlarında ise çok daha geniş bir anlamda, hücre dışı vezikül içerdiği söylenen hemen her ürün için kullanılır.

Estetik ve rejeneratif tıptaki (dokuların onarımını ve yenilenmesini hedefleyen tıp alanı) kullanımı inceleyen araştırmacılar, pek çok ürünün ve çalışmanın bu preparatları eksozom olarak adlandırdığını, ancak parçacıkların bu özgün kökeninin her zaman gösterilmediğini vurgular. Bu yüzden bu alandaki bazı yayınlarda daha kapsayıcı olan "hücre dışı vezikül" ve "küçük hücre dışı vezikül" terimleri tercih edilir.

Alanın uluslararası bilim derneği olan Uluslararası Hücre Dışı Veziküller Derneği de güncel kılavuzunda doğru adlandırmayı, vezikülleri vezikül olmayan parçacıklardan ayırmayı ve bu parçacıkların özelliklerini tanımlamayı (karakterizasyon) hâlâ aşılmaya çalışılan güçlükler arasında sayar. Sizin açınızdan bunun pratik anlamı şudur: bir ürünün üzerinde eksozom yazması, içinde ne olduğunu ve ne kadar olduğunu tek başına anlatmaz.

KAYNAKPMID 42353255PMID 38326288

Eksozomlar nereden elde edilir?

Estetik amaçla kullanılan eksozom ürünlerinin çoğu mezenkimal kök hücre (bağ dokusu kökenli kök hücre) kültürlerinden elde edilir; trombositler, bağışıklık hücreleri ya da bitkiler de kaynak olarak kullanılabilir. Dermatolojide insanlar üzerinde yapılan çalışmalara bakıldığında da kaynağın çoğunlukla mezenkimal kök hücreler olduğu görülür.

Saç dökülmesi üzerine yapılan çalışmalarda mezenkimal kök hücreler yağ dokusu, plasenta, kıl folikülü, kemik iliği, sünnet derisi ve göbek kordonu gibi farklı dokulardan elde edilmiş; bitki özütünden hazırlanan ürünler de denenmiştir. Araştırmacılara göre kaynak çeşitliliği mezenkimal kök hücrelerden bağışıklık hücrelerine ve trombositlere kadar uzanır ve her kaynak ürüne farklı bir moleküler imza, yani kendine özgü bir içerik kazandırır. Bu yüzden bir ürünün ne olduğunu anlamak için sorulacak ilk soru, kaynağıdır.

Bitkisel kaynaklı veziküller ayrı bir konudur. Dermatolojideki kullanımlarına dair kanıt büyük ölçüde laboratuvar düzeyinde kalmaktadır; klinik veri sınırlıdır ve bu parçacıkları elde etme ile tanımlama yöntemleri çalışmadan çalışmaya değişir. Bir ürünün bitkisel olması, etkinliği ya da güvenliği hakkında tek başına bilgi vermez.

Ürünün nasıl verildiği de değişir. Çalışmalarda ürünler cilde sürülerek, mikroiğnelemeyle (cilde çok ince iğnelerle küçük kanallar açılması), fraksiyonel CO2 lazer sonrasında ya da enjeksiyonla uygulanmıştır.

KAYNAKPMID 41931695PMID 40955427PMID 41800722PMID 41890780

Yüz cildinde çalışmalar ne gösteriyor?

Yüz cildinde yapılan çalışmaların çoğu kırışıklık, leke, nem ve esneklik gibi cilt kalitesi ölçütlerinde iyileşme bildirir; ancak bu kanıtın kesinliği düşük ya da çok düşüktür. Yüz yenilemesi amacıyla yapılan hücre dışı vezikül uygulamalarını inceleyen bir sistematik derleme, toplam 503 katılımcının yer aldığı 16 çalışmayı bir arada değerlendirmiştir.

Bu çalışmaların çoğunda en az bir cilt kalitesi ölçütünde iyileşme görülmüş, karşılaştırmalı çalışmalarda sonuçlar genellikle vezikül uygulanan tarafın lehine olmuştur. Buna karşılık etkinlik sonuçlarının çoğunda yanlılık riski (sonucun çalışmanın tasarımından etkilenmiş olma olasılığı) orta ile kritik arasında bulunmuş, kanıtın kesinliği düşük ya da çok düşük olarak derecelendirilmiştir. Araştırmacılar, yöntemdeki sınırlılıklar, tutarsız ölçümler ve kısa izlem nedeniyle kesin bir sonuca varılamayacağı görüşündedir.

Tek tek çalışmalar da bu tabloyla uyumludur. 28 kişiyle yürütülen randomize (hangi tarafa ne uygulanacağının rastgele belirlendiği) bir çalışmada, yağ dokusu kök hücresinden elde edilen eksozom içeren bir çözelti mikroiğnelemeyle yüzün bir yarısına, serum fizyolojik ise yine mikroiğnelemeyle diğer yarısına uygulanmış; son kontrolde eksozom tarafında daha belirgin iyileşme bildirilmiştir. Radyofrekanslı mikroiğneleme sonrasında vezikül ürünü eklenen 60 kişilik bir yarım yüz çalışmasında izlem 12 hafta sürmüş ve çalışma körlenmemiştir, yani uygulanan tedavi gizli tutulmamıştır; araştırmacılar sonuçların dikkatle yorumlanması gerektiğini belirtir. Eksozomu aynı yöntemle trombositten zengin plazma (PRP) ile karşılaştıran ve değerlendiricinin hangi tarafa ne uygulandığını bilmediği bir yarım yüz çalışmasında ise iki taraf kırışıklık, renk düzensizliği, kızarıklık ve doku görünümünde benzer düzelme göstermiştir.

Bu çalışmaların önemli bir kısmında eksozom tek başına değil, mikroiğneleme gibi başka bir işlemle birlikte verilmiştir. Görülen değişimin ne kadarının eksozoma ait olduğunu söyleyebilmek, karşılaştırılan tarafa da aynı işlemin yapılıp yapılmadığına bağlıdır. İz ve leke konusunda kanıt daha da azdır: mezenkimal kök hücre kaynaklı eksozomların iz (skar), yaşlanma ve koyu leke (hiperpigmentasyon) üzerindeki etkisini inceleyen sistematik derleme toplam 99 kişilik 6 çalışmaya dayanır ve kanıtı ön bulgu düzeyinde sayar. Mikroiğneleme ile eksozom kullanımını tarayan başka bir derlemede ise son değerlendirmeye 8 çalışma alınabilmiş, bu çalışmalardaki katılımcı sayısı 3 ile 60 arasında değişmiştir.

İLGİLİPRP

KAYNAKPMID 42487416PMID 37377400PMID 42635327PMID 40414798PMID 41751237PMID 41441544PMID 42027180

Saç dökülmesinde kanıt ne durumda?

Saç dökülmesinde eksozom çalışmaları umut verici ama sınırlı bir tablo ortaya koyar; etkinlik ve güvenlik henüz belirlenmiş değildir. Farklı saç dökülmesi türlerindeki klinik kanıtı tarayan bir sistematik derleme 11 çalışmayı kapsar:

• 2 randomize kontrollü çalışma.
• 3 geriye dönük (eski hasta kayıtlarına dayanan) çalışma.
• 3 kontrol grubu olmayan ileriye dönük çalışma.
• 1 olgu serisi (birkaç hastanın bir arada anlatıldığı yayın).
• 2 olgu sunumu (tek bir hastanın anlatıldığı yayın).

Bu çalışmaların hepsi en az bir saç ölçütünde iyileşme bildirmiş, ciddi yan etki bildirilmemiştir. Ancak çalışma tasarımları birbirinden farklı olduğu için sonuçları doğrudan karşılaştırmak zordur; katılımcı sayıları küçük, izlem süreleri değişkendir. Araştırmacılar, standart tedavi protokollerinin oluşturulabilmesi için daha nitelikli randomize çalışmalara ihtiyaç olduğunu belirtir.

Androgenetik alopesi (hormonlara ve kalıtıma bağlı, en yaygın saç dökülmesi türü) için rejeneratif tedavileri eleştirel gözle değerlendiren başka bir derlemede de kök hücre ve eksozom uygulamalarına ilişkin klinik kanıt umut verici fakat hâlâ sınırlı bulunmuştur; şeffaflık, tekrarlanabilirlik ve hasta güvenliği açısından standart yöntemlerin belirleyici olduğu vurgulanır. Saç dökülmesi tek bir hastalık değildir; araştırmalarda da farklı türler ayrı ayrı ele alınır. Sizdeki dökülmenin hangi türden olduğu muayenede belirlenir.

İLGİLİSaç Mezoterapisi

KAYNAKPMID 40955427PMID 41562895

Bu uygulamanın sınırı

Eksozom uygulamalarının bugünkü sınırı kanıttan kaynaklanır: çalışmalar küçük, izlem süreleri kısadır ve tasarımlar çoğunlukla karşılaştırma grubu içermez; uzun dönemde etkisi ve güvenliği bilinmemektedir. Dermatolojideki 17 insan çalışmasını tarayan bir derlemede sınırlılıklar arasında küçük katılımcı grupları, kısa izlem, randomize olmayan tek gruplu tasarımlar ve olası çıkar çatışmaları sayılmıştır.

Cilt yenilemesine yönelik 19 insan çalışmasını inceleyen başka bir sistematik derlemede de çalışmaların çoğu randomize değildir ve etkiler kısa dönemde gözlenmiştir. Mikroiğneleme ile eksozom kullanımına ilişkin derlemeye göre güvenlik ve etkinliğin ortaya konabilmesi için daha büyük ve daha uzun izlemli çalışmalar gerekir. Estetik amaçlı 39 insan çalışmasını birleştiren bir meta-analiz (farklı çalışmaların sonuçlarını istatistiksel olarak bir araya getiren analiz) iyileşme yönünde tutarlı bulgular bildirir; ancak çalışmalar arasındaki farklılıkların ve standart olmayan protokollerin bu sonuçların genellenmesini sınırladığını da kabul eder. Bu yüzden analizin verdiği toplu yüzdelere temkinle bakmak gerekir: farklı ürün, doz ve yöntemlerden gelen sonuçları tek bir sayıya indirmek, verinin taşımadığı bir kesinlik izlenimi yaratır.

Bunun somut anlamı şudur: Çalışmalarda ölçülen sonuçlar kırışıklık, leke, nem, esneklik, gözenek görünümü ve saç yoğunluğu gibi ölçütlerdir; sarkmanın toparlanması ya da kaybolan hacmin yerine konması bu çalışmaların hedefi değildir. Laboratuvarda gösterilen onarım etkileri, insanda da aynı biçimde gerçekleşeceğinin kanıtı sayılmaz. Bu nedenle eksozom uygulaması, dokunun yenileneceğine dair bir vaat olarak sunulamaz.

İLGİLİHacim kaybı mı, sarkma mı?

KAYNAKPMID 41931695PMID 41756341PMID 42027180PMID 41800726

Ürünler neden birbirine benzemez?

Eksozom ürünlerinin içeriği sabit ve tek tip değildir. Kaynak hücre, üretim ve saflaştırma yöntemi ürünü değiştirir; üzerinde uzlaşılmış bir kalite ya da etkinlik ölçütü de yoktur. Estetik ve rejeneratif tıptaki kullanımı inceleyen araştırmacılar da biyolojik kaynak, ayırma ve uygulama yöntemlerindeki farklar nedeniyle bu alandaki çalışmaların birbirinden çok farklı kaldığını belirtir.

Dermatolojideki kullanıma ilişkin bir başka değerlendirmede temel sınırlılıklar şöyle sıralanır:

• Üretim veriminin düşük olması.
• Ürünler ve içerikleri arasındaki farklar.
• Üzerinde uzlaşılmış kalite ve etkinlik ölçütlerinin bulunmaması.
• Düzenleyici statünün (ürünün resmî onay ve denetim açısından durumunun) belirsizliği.

Bu uygulamaların standart tedaviler arasına girip girmeyeceği de tutarlı üretime, ürün içeriğini tanımlamak için ortak ölçütlere, anlamlı etkinlik testlerine ve sonuçları haftalar yerine yıllarca izleyen karşılaştırmalı çalışmalara bağlı görülmektedir.

Düzenleyici açıdan da tablo benzerdir. Eksozomların biyolojik ilaç olarak düzenlenmesini inceleyen bir derlemede üç noktaya dikkat çekilir: üretim tekniklerinin çeşitliliği standardizasyonu zorlaştırır, düzenleyici yaklaşım ülkeden ülkeye değişir ve tedavi amaçlı bir eksozom ürünü ancak molekül yapısı, vücuttaki davranışı ve etkinliği gösterildikten sonra onaylanmalıdır. Uluslararası Hücre Dışı Veziküller Derneği de klinik çalışmalara ilişkin tutum belgesinde, veziküllerin etkin madde mi yoksa taşıyıcı mı sayılacağının üretim, kalite kontrol ve klinik araştırma gerekliliklerini belirlediğini vurgular.

KAYNAKPMID 42353255PMID 41751237PMID 39115257PMID 26725829

Düzenleyici uyarılar

ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), ABD'de onaylı bir eksozom ürünü bulunmadığını duyurmuş ve onaysız ürünlerle ilgili ciddi yan etki bildirimleri üzerine kamuoyunu uyarmıştır. Bu uyarılar ABD'ye aittir ve bir ürünün Türkiye'deki durumunu göstermez; ancak alandaki düzenleyici belirsizliği açıkça ortaya koyar.

FDA'nın Aralık 2019 tarihli kamu güvenliği bildirimine göre, Nebraska eyaletinde eksozom içerdiği ileri sürülerek pazarlanan onaysız ürünlerle tedavi edilen hastalarda ciddi yan etkiler bildirilmiştir. Aynı bildirimde, insanda hastalık ve durumların tedavisinde kullanılan eksozomların genel olarak ilaç ve biyolojik ürün kapsamında düzenlendiği ve piyasaya çıkmadan önce inceleme ve onay gerektirdiği de belirtilir. Kurumun 2020 tarihli tüketici uyarısı ise internette bu ürünler hakkında yanıltıcı bilgilerin yaygın olduğunu ve onaylı bir eksozom ürünü bulunmadığını yineler.

Başka ülkelerden gelen yayınlar da benzer bir tablo çizer. Bir olgu serisinde, ele alınan eksozom içerikli kozmetik ürünlerin cilde sürülerek kullanım için onaylı olduğu, ancak cilt içine enjekte edilmelerinin Güney Kore dahil pek çok ülkede endikasyon dışı (onaylı kullanım amacı dışında) ve düzenlenmemiş bir kullanım olduğu belirtilir. Bir olgu sunumunda da cilt içine enjeksiyon için onaylanmış bir eksozom ürünü bulunmadığı vurgulanır. Bu yüzden size önerilen bir ürünün Türkiye'deki kayıt durumunu ve üreticinin belirlediği kullanım amacını, yani cilde sürülmek için mi yoksa enjeksiyon için mi üretildiğini, ürün bazında ayrıca sormanız gerekir.

İLGİLİBir uygulamadan önce ne sorulmalı?

KAYNAKFDA — Public Safety Notification on Exosome ProductsFDA — Consumer Alert on Regenerative Medicine ProductsPMID 41097876PMID 40820962

Bilinen riskler

Kontrollü çalışmalarda bildirilen yan etkiler çoğunlukla hafif ve geçicidir. Ancak özellikle cilt içine enjeksiyondan sonra doku ölümü (nekroz), granülom (vücudun yabancı maddeye tepki olarak oluşturduğu iltihaplı doku kümesi) ve kalıcı iz gibi ciddi komplikasyonlar tek tek olgularda bildirilmiştir. Uzun dönem güvenlik verisi henüz bulunmamaktadır.

Yüz yenilemesi derlemesine giren çalışmalarda ciddi yan etki bildirilmemiştir; ancak araştırmacılar bunu yalnızca kısa dönem için olumlu bir güvenlik işareti olarak görür ve kısa izlemin kesin sonuca izin vermediğini belirtir. Radyofrekanslı mikroiğneleme ile birlikte yapılan yarım yüz çalışmasında uygulama bölgesindeki yerel reaksiyonlar geçici ve çoğunlukla hafif bulunmuştur. İnsan çalışmalarını tarayan bir diğer derlemeye göre, cilde sürülerek yapılan uygulamalarda güvenlik profili çoğu çalışmada olumludur; endikasyon dışı enjeksiyon kullanımında ise tek tek risk bildirimleri vardır.

Dermatoloji alanındaki çalışmalarda, seyrek olmakla birlikte, enjeksiyon sonrasında granülom, nekroz ve alerjik reaksiyon bildirimleri yer alır. Bir olgu sunumunda, akne izleri için yanaklarına çok sayıda cilt içi enjeksiyonla dondurularak kurutulmuş eksozom uygulanan bir hastada üç gün sonra ağrılı, yüzeyi açık (ülsere) kabarıklıklar ve koyu renk değişikliğiyle seyreden, damar dolaşımının bozulmasına bağlanan doku ölümü gelişmiş; sonuçta belirgin çökük iz ve renk koyulaşması kalmıştır. Dört olguluk bir seride ise klinik dışı ortamlarda cilt içine onaysız ürün enjekte edilen hastalarda uzun süren kızarıklık, nodüller (deride sert şişlikler), granülomatöz iltihap ve iz gelişmiş; tedaviye rağmen olguların hiçbirinde tam düzelme sağlanamamıştır.

Bu bildirimler tek tek olgulara dayanır ve bu komplikasyonların ne sıklıkta görüldüğü hakkında bilgi vermez. Ancak olgu düzeyinde kalmaları, riskin göz ardı edilebileceği anlamına gelmez. Bu nedenle uygulamadan önce ürünün kaynağını, onay durumunu ve nasıl verileceğini sormanız önemlidir; bu risklerin uygulamadan önce size anlatılmış olması gerekir.

KAYNAKPMID 42487416PMID 42635327PMID 41756341PMID 41931695PMID 40820962PMID 41097876